Un equipo de investigadores dirigido por expertos del Instituto Bloomberg~Kimmel para Inmunoterapia contra el Cáncer (parte del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins) ha informado tasas de supervivencia promedio favorables a cinco años del primer estudio clínico multicéntrico con el fármaco inmunoterápico nivolumab usado en pacientes cuyos tratamientos previos no lograron detener el melanoma avanzado, el carcinoma de células renales (CCR) ni el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP). El estudio, que dio seguimiento a 270 hombres y mujeres adultos, informó tasas de supervivencia significativamente más elevadas de las que se esperaban usando terapias contra el cáncer avanzado con los fármacos antineoplásicos disponibles en 2008, año en que se inició el estudio clínico.

Los resultados, publicados en JAMA Oncology, muestran las tasas promedio de supervivencia a cinco años como 34.2 por ciento para el melanoma, 27.2 por ciento para el CCR y 15.6 por ciento para el CPCNP. En comparación, la tasa de supervivencia a tres años para el melanoma avanzado fue de 5 por ciento y la tasa de supervivencia a cinco años para el CPCNP fue de 6 por ciento en los pacientes que recibieron la quimioterapia convencional de segunda y tercera línea — tratamientos con fármacos no inmunoterápicos administrados cuando la terapia inicial no funcionó o dejó de tener efecto.

Los investigadores señalan que, según insinúan sus hallazgos, lo ideal sería tratar a los pacientes a la primera oportunidad con un inhibidor del punto de control, por lo menos inmediatamente después de haber fracasado cualquier otra terapia local o sistémica con cirugía, radioterapia o quimioterapia.

El estudio aporta datos sobre las tasas de supervivencia a largo plazo relacionadas con el nivolumab, un fármaco que inhibe la acción de la molécula PD-1, una proteína de las células cancerosas, desplegando las células del sistema inmunitario del cuerpo para que puedan combatir el cáncer, indica la Dra. Suzanne Topalian, M.D., directora adjunta del Instituto Bloomberg~Kimmel para Inmunoterapia contra el Cáncer y autora principal del estudio.

Esencialmente, la PD-1 "oculta" las células cancerosas protegiéndolas del ataque inmunitario del cuerpo, pero el nivolumab vuelve a hacerlas visibles, devolviéndole así al sistema inmunitario su capacidad de reconocer y atacar a las células cancerosas. Gran parte de la ciencia que respalda al nivolumab y a un anticuerpo similar llamado pembrolizumab, fue desarrollada por los investigadores del Instituto Bloomberg~Kimmel. Ambos fármacos cuentan con la aprobación de la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar múltiples tipos de cáncer, generalmente en combinación con otras terapias o después del fracaso de otras terapias.

En el estudio participaron 270 pacientes con estadios avanzados de melanoma, carcinoma de células renales (CCR) y cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), inscritos a partir de 2008 en 13 centros médicos estadounidenses, incluyendo el Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, en un estudio clínico de fase 1 de nivolumab. Los pacientes recibieron dosis diferentes del fármaco (entre 0.1 y 10.0 mg/kg) cada dos semanas en ciclos de ocho semanas por un lapso de hasta dos años.

Otro de los descubrimientos del estudio fue que no existía ninguna asociación significativa con el tratamiento previo de quimioterapia y peores tasas de supervivencia, pero el mayor tamaño y volumen de los tumores y las tasas más elevadas de metástasis en los huesos y en el hígado se relacionaron con desenlaces menos favorables. 

"Los pacientes que entraron en el estudio con al menos algunos síntomas, indicio de que el cáncer ya estaba teniendo un impacto físico, lo cual se relaciona con un cáncer más avanzado, tuvieron una tasa de supervivencia peor a los cinco años en comparación con los pacientes que no estaban presentando ningún síntoma," afirma la Dra. Topalian.

Este estudio también reveló que las tasas de respuesta, incluyendo la reducción del volumen tumoral, eran mejores cuando el fármaco se usaba más temprano en el curso del tratamiento del cáncer que cuando se usaba más tarde.

"Estos hallazgos deberían servir de guía a los pacientes y a sus médicos cuando estén considerando la terapia con nivolumab," dice la Dra. Julie Brahmer, catedrática de oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins e investigadora principal del estudio clínico. Según indica, desde que quedó establecida la inocuidad del fármaco, este ha pasado de utilizarse para tratar a los pacientes que ya recibieron múltiples líneas de terapia a tratar a los pacientes que recibieron un solo tratamiento previo o incluso a los pacientes que podían recibir este fármaco como terapia sistémica de primera elección para el cáncer con metástasis.

Actualmente, tanto nivolumab como pembrolizumab están aprobados por la FDA para utilizarse como adyuvantes en el tratamiento de pacientes con melanoma que son candidatos a cirugía. En 2018, las Dras. Topalian, Brahmer y sus colegas informaron en el New England Journal of Medicine respuestas favorables cuando los fármacos se administran antes de una primera operación, lo cual se conoce como terapia neoadyuvante, con el propósito de curar el mal.  

Una característica notable que se descubrió, señala la Dra. Topalian, fue que el tiempo global de supervivencia fue más prolongado entre los pacientes que sufrieron efectos secundarios adversos relacionados con el tratamiento de nivolumab al compararse con aquellos pacientes que no presentaron ningún evento adverso. En este caso, la mediana de supervivencia fue de 19.8 meses (entre aquellos que presentaron cualquier evento adverso) y de 20.3 meses (entre aquellos que sufrieron eventos adversos graves), en comparación con 5.8 meses entre aquellos que no presentaron ningún evento adverso.  

Cerca de 10 a 20 por ciento de pacientes sufrieron eventos adversos graves después de tomar nivolumab, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmón o los intestinos. Los efectos secundarios más frecuentes son el agotamiento físico y el sarpullido. Los efectos secundarios de la inmunoterapia pueden controlarse clínicamente.

La Dra. Topalian dice que su equipo, y otros, continúan explorando las razones por las cuales los eventos adversos parecen ser marcadores de la supervivencia a largo plazo en los pacientes tratados con nivolumab, más allá de demostrar que se han activado las respuestas del sistema inmunitario.