Los resultados de dos ensayos clínicos corroboran que las biopsias líquidas pueden detectar el ADN tumoral circulante y determinar con exactitud la reacción de los pacientes al tratamiento inmunoterápico del carcinoma broncopulmonar, entre otras terapias afines.

“Nos queda clara la necesidad de emplear técnicas incruentas, en el ámbito clínico, para detectar la reacción tumoral durante los tratamientos que persiguen bloquear los puntos de control inmunitario de forma selectiva”, afirma Victor Velculescu, director adjunto del Departamento de Biología del Cáncer del Centro Integral Oncológico Kimmel en Johns Hopkins. “Nuestros ensayos revelan que las técnicas que emplean muestras de sangre cambiarán la forma en que se trata a los pacientes oncológicos, ya que nos permitirán evaluar la reacción al tratamiento con rapidez y exactitud y evitar formular tratamientos tóxicos e ineficaces”.

Los ensayos, publicados en el volumen de diciembre de la revista científica, Cancer Research, indican que la determinación del ADN tumoral circulante como marcador de la reacción al tratamiento, permite valorar el crecimiento o la reducción del volumen tumoral con mayor certeza que las técnicas de imagen que se emplean hoy en día.

El primer ensayo contó con la participación de 28 pacientes adultos con carcinoma broncopulmonar no microcítico, en estadio avanzado, a quienes se les administraron los fármacos osimertinib, mavelertinib, afatinib o erlotinib. Dichos fármacos actúan de forma selectiva sobre los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) para inhibir el crecimiento tumoral.

Las muestras de sangre se obtuvieron antes de administrar los agentes terapéuticos y en intervalos tras empezar el tratamiento en varios hospitales afiliados a la Universidad Johns Hopkins o a la Universidad de California en San Diego. Los investigadores analizaron las muestras de sangre para detectar el material genético (ADN tumoral circulante) liberado por el tumor en el torrente sanguíneo y, mediante el análisis de las mutaciones específicas de las células tumorales, vigilar la masa tumoral durante el tratamiento.

A la semana de iniciar el tratamiento, en 20 pacientes que presentaron remisión molecular completa, las pruebas analíticas demostraron una eliminación casi total del ADN tumoral circulante; no obstante, en los ocho pacientes que presentaron insensibilidad al tratamiento, los investigadores observaron muy poca variación en la concentración del ADN tumoral circulante y una tasa de supervivencia sin progresión considerablemente más baja. En términos generales, se estableció que, con la biopsia líquida, la reacción de los pacientes al tratamiento no solo podía determinarse cuatro semanas antes que con la TAC (tomografía axial computarizada), sino que los resultados eran más exactos.

Los investigadores indican que, en comparación con las TAC, el análisis del ADN tumoral circulante mejora la predicción del desenlace clínico para aquellos pacientes cuyas imágenes radiodiagnósticas muestran que el cáncer está estable o son inconclusas.

“Los resultados del ensayo revelan la importancia de determinar precozmente la reacción tumoral a los tratamientos dirigidos, sobre todo cuando el resultado de las tomografías no permite esclarecer si la enfermedad ha empeorado o ha mejorado”, afirma el Dr. Alessandro Leal, becario del Centro Oncológico Kimmel.

La detección precoz de las mutaciones tumorales, mediante la determinación del ADN tumoral circulante, antecede a las reacciones que posteriormente revelan las imágenes diagnósticas; lo que permite, a su vez, hacer un seguimiento continuo de la evolución tumoral. Conforme estos resultados, la determinación del ADN tumoral circulante para un cáncer avanzado puede ser un método de seguimiento del tratamiento más exacto y eficaz que las TAC.

“Los métodos de diagnóstico incruentos, en este caso, las biopsias líquidas que permiten identificar las mutaciones específicas de un tumor, se podrían incorporar como herramientas de seguimiento en la práctica asistencial para varios tipos de cánceres”, explica la Dra. Jillian Phallen, investigadora posdoctoral del Centro Oncológico Kimmel.

En el segundo ensayo, conformado por 38 pacientes con carcinoma broncopulmonar no microcítico, los investigadores, entre ellos, el Dr. Valsamo Anagnostou, profesor adjunto de la cátedra de oncología en la Universidad Johns Hopkins y médico del Centro Oncológico Kimmel, determinaron el ADN tumoral circulante y la concentración de leucocitos a fin de valorar la reacción al tratamiento inmunoterápico contra el PD-1, el cual persigue aumentar la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas.

Reaccionaron favorablemente al tratamiento inmunomodulador nueve pacientes, quienes presentaron una reducción total de la concentración del ADN tumoral circulante al poco tiempo de iniciar la inmunoterapia; en cambio, no se observó variación importante ni aumento en la concentración del ADN tumoral circulante en los 12 pacientes que presentaron insensibilidad al tratamiento. Los datos de remisión molecular que se obtuvieron con base en la determinación del ADN tumoral circulante sirvieron para predecir la supervivencia global de los pacientes estudiados con bastante exactitud; las tasas de supervivencia sin progresión y de supervivencia global fueron más bajas en aquellos pacientes que no presentaron remisión molecular. Mediante la determinación del ADN tumoral circulante se detectaron las reacciones tumorales casi nueve semanas antes que con las imágenes diagnósticas tradicionales.

El Dr. Anagnostou y el resto de los investigadores procedieron a estudiar la concentración de células inmunitarias en el torrente sanguíneo de dichos pacientes. Observaron que, en aquellos pacientes sensibles al tratamiento, la reducción del ADN tumoral circulante reflejaba un aumento de células inmunitarias, lo cual sugiere que la reducción de la concentración sanguínea de ADN tumoral circulante se corresponde con una respuesta eficaz del sistema inmune.

Los investigadores corroboraron algunos de estos hallazgos al estudiar un grupo de pacientes con carcinoma broncopulmonar no microcítico, en estadio temprano, quienes habían recibido agentes inmunoterápicos contra el PD-1 antes de la resección tumoral. Los autores del ensayo descubrieron que la indicación de la remisión molecular basada en la determinación del ADN tumoral circulante reflejaba con exactitud el efecto de la inmunoterapia y que, además, la reducción del volumen tumoral tras el tratamiento inmunomodulador se correspondía con la reducción de la concentración del ADN tumoral circulante.

“Ya que las técnicas de imagen habituales no pueden captar la especificidad y los patrones de reacción al tratamiento inmunomodulador, o se demoran en hacerlo, resulta imperiosa la necesidad de elaborar estrategias que se basen en la detección de biomarcadores, como la determinación del ADN tumoral circulante en la sangre”, indica Anagnostou. “Para la inmunoterapia, la detección precoz de la progresión de una enfermedad mediante las biopsias líquidas supone una enorme oportunidad para identificar rápidamente a aquellos pacientes resistentes y ofrecerles tratamientos que les resulten más eficaces y menos tóxicos”.

Los resultados de los dos ensayos clínicos anteriores revelan que las biopsias líquidas no solo comportan un método factible y rápido para detectar alteraciones genéticas durante el tratamiento del carcinoma broncopulmonar, sino que ofrecen una valoración más exacta de la reacción tumoral que las TAC.