Los investigadores de Johns Hopkins han desarrollado una nueva clase de fármacos inmunoterápicos que potencian la capacidad del sistema inmune para combatir el cáncer. Esta nueva estrategia terapéutica, que se publicó la semana pasada en la revista Nature Communications, ha desacelerado considerablemente el desarrollo tumoral, incluso en cánceres que no responden a la inmunoterapia actual.

“El sistema inmune es capaz de detectar y eliminar las células tumorales de forma natural; sin embargo, casi todos los cánceres, desde los más frecuentes (pulmón, mama, colorrectal) hasta los melanomas y los linfomas, evolucionan para contratacar y vencer la vigilancia inmunitaria al reclutar y amplificar los mecanismos naturales de supresión inmune”, afirma Atul Bedi, M.D., autor principal del estudio y profesor adjunto de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Uno de los medios más importantes que usan los tumores para eludir el sistema inmune son los linfocitos T reguladores (Treg), una subpoblación de células que suprime la respuesta del sistema inmune contra las células tumorales. Con frecuencia las células Treg se infiltran en los tumores y esto tiene una fuerte correlación con la obtención de resultados insuficientes en el tratamiento de distintos tipos de cánceres.

Debido a que muchos tumores producen niveles elevados de una proteína que promueve el desarrollo de las células Treg, Bedi y su equipo dedujeron que, si las Treg infiltradas en el tumor desactivaban la respuesta inmune contra las células tumorales, la consecuente inhibición de las células Treg podría aumentar la eficacia de la inmunoterapia.

“Esto es un verdadero reto porque los linfocitos Treg no solo se activan por la proteína TGF-β (factor de crecimiento transformante beta) secretada por las células tumorales, sino que crean su propio TGF-β para conservar su identidad y función en el tumor”, sostiene Bedi. Las células Treg también producen el antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), el cual inactiva las células antitumorales del sistema inmune.

Para abordar este reto, los investigadores desarrollaron unos fármacos inmunoterápicos nuevos, a los que llamaron “Y-trap” (trampa Y). Cada molécula Y-trap es un anticuerpo en forma de Y unido a una “trampa” molecular que captura las moléculas cercanas, inactivándolas.

Los investigadores diseñaron primero una Y-trap para atacar el CTLA-4 y capturar el TGF-β. Esta Y-trap inhibe tanto el CTLA-4 como el TGF-β, lo cual permite a las células inmunes antitumorales combatir el tumor e inactivar las células Treg.

Con el fin de ensayar las Y-trap, el equipo trasplantó células cancerosas humanas en ratones transgénicos que portaban células inmunitarias humanas. Los investigadores descubrieron que las Y-trap eliminaron las células Treg en los tumores y desaceleraron el desarrollo de tumores que no habían respondido al tratamiento con ipilimumab, un fármaco inmunoterápico que se usa en la actualidad para atacar la molécula CTLA-4.

“Durante mucho tiempo los linfocitos Treg han sido una espinita en la inmunoterapia contra el cáncer”, resalta Bedi. “Sin embargo, con las Y-trap como terapia dirigida a CTLA-4, por fin hemos encontrado una manera de superar este obstáculo.”

Un pilar central de la inmunoterapia oncológica actual son los anticuerpos contra una proteína que, como punto de control, frena el sistema inmunitario, la PD-1 o su ligando (PD-L1). No obstante, si bien este tratamiento funciona en algunos pacientes, no es efectivo en la gran mayoría.

Con esto en mente, el equipo de investigación diseñó una Y-trap para atacar el PD-L1 y capturar el TGF-β. Al ensayar esta clase de Y-trap en los ratones transgénicos, los investigadores descubrieron que dicha molécula era más efectiva que el uso solo de la terapia dirigida a PD-L1 con atezolizumab y avelumab. En esta ocasión, la Y-trap también desaceleró el desarrollo de tumores que no habían respondido a estos fármacos.

“Las Y-trap son las primeras en su categoría; sin embargo, ya hemos inventado una gama de moléculas multifuncionales similares basadas en la tecnología de la Y-trap. Ya que muchos cánceres presentan mecanismos de disfunción inmunitaria, esta estrategia puede tener una amplia repercusión en la inmunoterapia oncológica”, afirma Bedi. “Asimismo, las Y-trap pueden albergar una estrategia terapéutica contra aquellos tumores que evaden los inhibidores de los puntos de control del sistema inmune.”

“Además de ser una estrategia innovadora, abordar varios mecanismos de supresión en el microentorno del tumor es un logro tecnológico emocionante”, asegura Robert Ferris, profesor de oncología y director del Centro Oncológico Hillman de la Universidad de Pittsburgh, quien no participó ni colaboró con el estudio. “Aguardo con gusto el momento de su implementación clínica.”

Bedi no solo prevé el uso de las Y-trap como tratamiento de cánceres avanzados y metastásicos, sino como terapia adyuvante para crear un efecto “vacuna”; es decir, que se les administren a los pacientes antes de una cirugía para prevenir recidivas.

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