约翰•霍普金斯大学的研究人员发明了一类新的癌症免疫治疗药物，这种药物在利用人体免疫系统对抗癌症方面更为有效。上周在《自然通讯》杂志中报道的这种新的方法能显著降低肿瘤生长，甚至会使免疫系统对抗对现有免疫疗法无响应的癌症。

该文的资深作者，约翰•霍普金斯大学医学院耳鼻喉科 -- 头颈部手术科副教授Atul Bedi, M.D., M.B.A.说：“免疫系统的天然功能就会检测并消除肿瘤细胞。 然而，几乎所有的癌症，（包括最常见的癌症，如肺癌，乳腺癌和结肠癌，以及黑素瘤和淋巴瘤等）都会通过利用并增强天然的免疫抑制机制来抵消和挫败免疫监视。”

肿瘤逃避免疫系统监视的一个主要方式为通过调节性T细胞（Treg，一种类型的免疫细胞，能狗关闭免疫系统攻击肿瘤细胞的能力）来实现的。调节性T细胞频繁浸润肿瘤，而这与多种癌症的不良预后密切相关。

许多肿瘤都会产生一种高水平的促进Treg发展的蛋白质。 Bedi的研究小组认为，既然肿瘤中的Treg关闭了针对肿瘤细胞的免疫反应，那么关闭Treg可能会有助于免疫治疗更好地发挥作用。

Bedi说：“这是特别具有挑战性的，因为Treg不仅由肿瘤细胞产生的TGFβ（转化生长因子-beta）蛋白诱导产生，而且还会产生自身的TGFβ来维持其在肿瘤中的身份和功能。” Treg也会产生细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）来防止抗肿瘤免疫细胞的作用。

为了解决这个问题，研究人员发明了一类新的免疫疗法药物，他们称其为Y-诱捕器。 每个Y-诱捕器分子都是一个形状像Y的抗体，该抗体与一个分子“诱捕器”融合，该分子“诱捕器”能捕获其附近的其他分子，并使被捕获的分子失效。

研究人员首先设计了一种靶向CTLA-4并能捕获TGFβ的Y-诱捕器。 这种Y诱捕器能抑制CTLA-4和TGFβ，这使得抗肿瘤免疫细胞能够对抗肿瘤并关闭Treg细胞。

为了测试该Y-诱捕器的效果，研究小组将人类癌细胞移植到具有人免疫细胞的小鼠中。 研究人员发现，他们的Y-诱捕器能够消除肿瘤中的Treg细胞，并且减缓了对ipilimumab（当前一种靶向CTLA-4蛋白的免疫疗法药物）无效的肿瘤的生长。

Bedi说：“Treg长期以来一直是癌症免疫治疗领域的一个难点。 而我们现在终于找到了一种方法通过CTLA-4靶向Y-诱捕器来克服这个障碍。”

针对另一种免疫检查点蛋白PD-1或其配体PD-L1的抗体是当前癌症免疫疗法的中心热点。 但是，该疗法虽然在一些患者中有效，但在绝大多数患者中并没有效果。

该研究团队还设计了一种靶向PD-L1并能捕获TGFβ的Y-诱捕器。 针对相同的工程化小鼠进行的测试显示该Y-诱捕器比PD-L1靶向药物atezolizumab和avelumab的效果更好。 此研究再次证实Y-诱捕器能减缓以前对药物没有反应的肿瘤的生长。

Bedi说：“这些新型的Y-诱捕器还仅仅是开始。 我们已经发明了一系列的基于该Y-诱捕器技术的多功能分子。 由于许多不同类型的癌症利用相同的免疫功能抑制机制，这种方法可能对改善癌症免疫治疗产生非常广泛的影响。 Y-诱捕器还可以提供针对能抵抗当前免疫检查点抑制剂的肿瘤的治疗策略。”

肿瘤学教授兼匹兹堡大学希尔曼癌症中心主任Robert Ferris, M.D., Ph.D.（Ferris与这项研究无关）说：“这种方法是一种创新的战略，也是一项旨在针对肿瘤微环境中的多种抑制机制的激动人心的技术成就。我希望能看到它被转化为临床应用。”

Bedi设想Y-诱捕器不仅能被用于晚期癌症和已转移癌症的治疗，还可以被用作新的辅助疗法来产生一种 “疫苗”效应， 也就是说，在手术前给患者施用该Y-诱捕器来防止疾病复发。

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