约翰•霍普金斯Kimmel综合癌症中心的研究人员及同事发现了一种新型的药物联合疗法，可以促进免疫治疗对非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。当这些所谓的表观遗传治疗药物被一起使用时，在人类癌细胞系和小鼠模型中产生了强大的抗肿瘤应答。相关研究发表在顶级期刊《Cell》上。

在该研究中，研究人员将5-氮杂胞苷（一种去甲基化药物，可以通过DNA去甲基化让一些抑癌基因重新激活），与三种组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物（HDACis）中的某一种联合使用。 这三种HDACis分别是entinostat、mocetinostat、givinostat，它们可以抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。该联合治疗能引发化学级联反应，增加免疫细胞对抗肿瘤的作用，并抑制癌基因MYC的作用。

联合用药的分子机理

研究发现该治疗可以改变肿瘤的微环境。在癌细胞系中，5-氮杂胞苷抑制了癌症基因MYC，会导致整个MYC信号传导系统的下调,而HDACis则会进一步消耗MYC，这两种药物共同作用从而阻止癌细胞增殖，同时也将更多的免疫系统T细胞吸引到肿瘤区域，并激活这些细胞对肿瘤的识别。

联合用药能控制肿瘤

在小鼠模型中， 5-氮杂胞苷联合givinostat的一组被观察到最强的反应。在一个突变型非小细胞肺癌小鼠模型中，使用这种药物组合给药三个月就能够预防良性前体肿瘤转变成癌症，并使肺部良性肿瘤的外观整体面积减少60％。 相比之下，一组接受对照治疗的、具有相同肺癌类型的小鼠肺中出现了巨大的癌性病变。

在具有侵袭性非小细胞肺癌的第二个小鼠模型中，使用5-氮杂胞苷与givinostat的组合、5-氮杂胞苷与mocetinostat的组合进行交替治疗，不仅降低了原发性肿瘤的快速生长，而且显著减少了癌症转移的发生。

该研究的通讯作者、约翰霍普金斯Kimmel综合癌症中心的肿瘤学和医学教授Stephen Baylin博士指出：“这项研究结果超出预期。有效的肺癌疗法一直是一项重要的医疗需求。虽然免疫检查点抑制剂向前迈出了一大步，但目前只有不到一半的肺癌患者从中受益。而我们的研究发现，即使在没有使用免疫检查点抑制剂的情况下，两种表观遗传学药物的联合方案也呈现出很好的疗效。”

临床试验正在招募晚期非小细胞肺癌患者

基于这些发现，Baylin博士和纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心以及费城Fox Chase癌症中心的同事开始了一项I/Ib期的临床试验，来评估给予mocetinostat 和一种被称为guadecitabine的5-氮杂胞苷类药物的联合治疗是否会提高晚期非小细胞肺癌患者的免疫检查点治疗效果。

该试验由默克公司资助，是对抗癌症（SU2C）催化剂计划的一部分，该计划由SU2C领导，旨在把新的癌症治疗方案迅速提供给患者。 该文章作者之一Matthew Hellmann博士将在Memorial Sloan Kettering领导这项试验，而肿瘤学助理教授Jarushka Naidoo, M.B.B.Ch.将领导该试验的约翰•霍普金斯大学部分。有关更多信息，请参阅https://clinicaltrials.gov/show/NCT03220477。